临床工作中，有时候会碰到一些特殊的病人：这些病人有的曾患有恶性肿瘤，有的存在骨质疏松，长期服用相关药物，如福善美（药物商品名）等。他们来自于不同的科室（肿瘤内外科、乳腺外科、泌尿外科、胃肠外科……），多数来口腔科就诊的症状是牙齿松动、牙疼难忍、牙龈溢脓等，这种情况大多数人已经患有“药物相关性颌骨坏死”，在治疗上比较复杂。那么，这是一种什么样的疾病呢？

药物相关性颌骨坏死是什么疾病

药物相关性颌骨坏死，常见由双膦酸盐类药物引起。除了双膦酸盐药物外，其他骨吸收抑制剂和血管生成抑制剂也会导致颌骨坏死。

双膦酸盐（Bisphosphonates,BPs）类药物于1908年上市，是一类骨吸收抑制剂，如阿伦膦酸、帕米膦酸、唑来膦酸等。这些药物可选择性与骨结合，可抑制破骨细胞活性，广泛应用于预防和治疗由破骨细胞活性增强所致骨质降解增加引起的各种疾病，如骨质疏松症、多发性骨髓瘤、肿瘤源性高钙血症、恶性肿瘤溶骨性骨转移等。

研究认为，与其他骨骼相比，颌骨有更强大的血液供应，有更高的成骨和破骨代谢率，所以双膦酸盐类药物会高度聚集在颌骨中，时间长达10年，甚至更久。早期临床症状表现为颌面部有暴露的死骨，或通过口内、口外瘘道可探及死骨，并持续存在8周以上。

除了双膦酸盐药物外，其他骨吸收抑制剂和血管生成抑制剂如舒尼替尼，索拉非尼，西罗莫司等，这些药物可抑制肿瘤的生长和转移，被用于多种肿瘤的治疗，如乳腺癌、肺癌、肾癌、肝癌、卵巢癌等。它们也会导致颌骨坏死。

2014年，美国口腔颌面外科医师协会（AAOMS），将这类疾病命名为药物相关性颌骨坏死（Medication related osteonecrosis of the jaw,MRONJ）。

药物相关性颌骨坏死定义包括以下要素

1.使用过免疫调节剂或抗血管生成药物进行抗骨质吸收治疗。

2.存在骨面暴露或可通过口内、口外瘘管探查到的骨面，且瘘管已经持续出现8周以上。

3.没有颌面部放疗史或下颌转移性疾病史。

药物相关性颌骨坏死的风险因素有哪些呢

1.与药物相关的风险因素

数据表明，抗骨质吸收药物（即双磷酸盐和地诺单抗）与患药物相关性颌骨坏死的风险增加有关。恶性肿瘤组（<5%）患药物相关性颌骨坏死的风险大大高于骨质疏松症组（<0.05%）。研究表明，口服双膦酸盐、注射低剂量双膦酸盐的骨质疏松患者，颌骨坏死的发病率约为0.00038%-0.04%；而注射高剂量双膦酸盐和其他抗血管生成药物的肿瘤患者中颌骨坏死的发病率约为0.2%-6.7%。用药时间对药物相关性骨坏死的发生也有影响。

2.癌症患者的药物相关性颌骨坏死风险

在接触唑来膦酸的癌症患者中，药物相关性颌骨坏死的风险比使用安慰剂治疗的癌症患者高2-10倍,暴露于DMB的癌症患者中，药物相关性颌骨坏死的风险与暴露于唑来膦酸的癌症患者中药物相关性颌骨坏死的风险相当，与抗骨质吸收药物相比，支持其他相关药物家族作为药物相关性颌骨坏死风险因素的证据水平为5级。

3.骨质疏松症患者的药物相关性颌骨坏死风险

在接受双磷酸盐治疗的骨质疏松症患者中，药物相关性颌骨坏死的风险（0.02%-0.05%），与加入安慰剂组的患者中药物相关性颌骨坏死的风险（0%-0.02%）接近。然而，在接受地诺单抗治疗的患者中，药物相关性颌骨坏死的风险（0.04%-0.3%）范围更大。暴露于罗莫单抗的患者患药物相关性颌骨坏死的风险（0.03%至0.05%）与BPs相关的风险更密切。

4.非恶性骨骼疾病患者的药物相关性颌骨坏死风险

地诺单抗用于骨巨细胞肿瘤中患药物相关性颌骨坏死的风险（0.7%-5%）很大。这与接受地诺单抗恶性肿瘤治疗的受试者患药物相关性颌骨坏死的风险相当（范围0%-6.9%）。

5.药物治疗的持续时间是药物相关性颌骨坏死的风险因素

暴露于双磷酸盐或地诺单抗（n = 5,723）的癌症患者中，1年患药物相关性颌骨坏死的风险分别为0.5%和0.8%，2年时为1.0%和1.8%，3年为1.0%和1.8%。

对于接受双膦酸盐类药物治疗的骨质疏松患者，随着治疗时间的延长，四年后患有药物相关性颌骨坏死的风险增加到0.21%。

6.局部因素

•牙槽外科手术：药物相关性颌骨坏死患者中，拔牙被认为是一种诱发事件，风险62%-82%；

•解剖学因素：上颌骨（25%）明显低于下颌骨（75%），双颌发生率（4.5%）。义齿会显著提高使用BPs的癌症患者中患药物相关性颌骨坏死的风险；

•伴随口腔疾病：预先存在的炎症性口腔疾病提升至50%风险因素。

•人群、系统性因素及其他药物：

女性人群中药物相关性颌骨坏死的患病率较高；

24岁以下人群接受良性骨骼疾病的抗吸收药物治疗，即使在治疗时间延长后，也没有表现出任何药物相关性颌骨坏死的风险；

皮质类固醇、贫血、糖尿病、以及烟草使用被认为是药物相关性颌骨坏死的风险因素。

为避免这类疾病发生可以自行停药吗

答案当然是否定的。停用药物造成的股骨头骨折、恶性肿瘤骨转移会给患者带来更大的、甚至致命的风险。是否需要停药需要咨询口腔科医师和肿瘤科医师或代谢骨科医师。

根据美国口腔颌面医师协会2022年指南的建议：计划中的牙槽手术可以在最后一剂药物使用后3-4个月内完成。然后可以在手术后6-8周重新进行药物治疗。这种管理策略最大限度地减少了药物假期的长度，同时保持了有利于骨骼愈合的环境。

如何预防药物相关性颌骨坏死呢

重点提醒：在相关药物治疗之前，建议患者进行完善而详细的口腔检查，完成牙拔除术等所有涉及颌骨的侵袭性治疗。同时，全面口腔洁治、龋病治疗及根管治疗等也建议在药物治疗前完成。

在患者接受药物治疗后，则需在口腔医师指导下建立良好的口腔卫生习惯，并进行定期（每6-12月）的口腔随访，在口腔疾病的早期进行处理，预防病变进一步发展诱发药物相关性颌骨坏死。

患者在使用双膦酸盐类药物或抗血管生成类药物前，需要咨询口腔专业医生。

早期筛查和启动适当的护理，将会降低药物相关性颌骨坏死的发病率。

1.若有口腔疾病，或需进行拔牙、牙周、牙种植术等手术治疗，建议治疗后再进行药物应用。

2.用药期间，保存良好口腔卫生，定期进行口腔检查。

3.尽量避免涉及直接骨损伤的手术，可通过根管治疗等方式治疗不可恢复的牙齿。

4.如需进行口腔侵袭性操作，如果全身条件允许，可向相关医生会诊，考虑术前2个月和术后三个月停用药物，同时加强抗感染治疗，以降低药物相关性颌骨坏死的风险。

5.对于正在用药的患者，一旦发生骨吸收甚至骨坏死迹象，建议及时就医。

药物相关性颌骨坏死的治疗方法有哪些呢

1.非手术治疗

加强口腔卫生、定期口腔维护、氯己定含漱、抗生素和抗真菌治疗、高压氧（HBC），低剂量激光治疗（LLLT）。

低能量激光治疗(LLLT)是将钕激光以低能量模式下应用在创伤和病损处，通过激光照射增加细胞活性、促进细胞分裂、刺激成纤维细胞数量的增加，同时加速胶原蛋白合成，促进血流速度及新血管形成和降低疼痛水平来促进伤口愈合，激光被线粒体和细胞膜中靶细胞吸收后，提高分子动能水平。

低能量激光辅助治疗的优点

A.消炎抗感染作用：低能量激光能改变血管通透性，减轻充血和水肿；舒张血管，促进炎性渗出物的吸收；通过人体免疫作用，增强机体局部抗感染能力。

B.组织修复作用：低能量激光能促进新生血管的形成、生长发育，加速肉芽组织增生，上皮细胞再生，加速创伤愈合。

C.镇痛作用：低能量激光能降低5-羟色胺含量，提高痛阈，减少局部刺激反应，起到镇痛作用。

D.刺激作用：低能量激光能刺激各种酶增加其活性，引起周围血液和凝血系统的变化，调控细胞功能。促进神经冲动传导加快，激发总的代谢方面的变化。

2.手术治疗

保守的手术治疗：清创、死骨切除

扩大的手术治疗：方块截骨、区段截骨

 

 

 

 

 

 

来源：航空总医院

收集：口腔颌面外科

审核：单   东

发布：信息科